附属第一人民医院蒋玉辉课题组首次揭示延胡索酸水合酶调节基因转录新机制

　　本报讯 与染色质结合的延胡索酸水合酶Fumarase（fumarate hydratase/FH）能通过它的代谢活性影响组蛋白的甲基化。然而，这一结果如何进一步影响基因转录并不清楚。日前，附属第一人民医院蒋玉辉研究员课题组在Nature Cel lBiology杂志（影响因子20.06）上在线发表了题为O-Glc NAcylation of fumarase maintains tumour growth under glucose deficiency的研究论文，揭示了延胡索酸水合酶调节基因转录的新机制。此外，胰腺癌中高水平表达的N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(β-N-acetylg-lucosaminyl transferase,OGT)，其具体怎么影响肿瘤生长还是个未知的问题，而这项研究将OGT的异常活性和肿瘤细胞在葡萄糖缺失条件下的优势生长联系了起来，揭示了葡萄糖缺失时，FH的O-GlcNAc糖基化维持肿瘤生长的新机制。
　　延胡索酸水合酶Fumarase（fumarate hydratase/FH）是参与三羧酸循环的一个关键酶，在细胞内能够催化延胡索酸（fumarate）转变成L-苹果酸（malate）。已有报道表明FH与多种肿瘤的发生相关；FH功能性突变失活能够在多种癌组织中检测到，并促进肿瘤的发生。
　　一些代谢酶除了能够发挥其经典的代谢相关的功能以外，在外界刺激细胞的情况下还具备其它非代谢相关功能。蒋玉辉研究员在美国安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)做博士后期间发现FH能通过其代谢产物fumarate拮抗α-KG依赖的去甲基化酶从而影响组蛋白甲基化水平，进而促进DNA损伤修复。众所周知，组蛋白甲基化在细胞基本生物学活动基因转录过程中发挥着关键的调控作用。那么，FH是否能通过fumarate影响组蛋白甲基化水平从而调控基因转录过程，目前还没有相关的研究和报导。
　　此外，一些研究也表明代谢酶除了能够发挥其经典的代谢相关的功能以外，在外界刺激细胞的情况下还具备其它非代谢相关功能。
　　在这项研究中，蒋玉辉教授课题组研究人员首先发现，在正常胰腺导管上皮细胞中，葡萄糖缺失促进FH和转录因子ATF2的结合（ATF2由质谱鉴定）。随后进一步的研究表明，在葡萄糖缺失时（葡萄糖的缺失或者能量短缺的情况下能够激活AMPK的酶活），FH第75位的丝氨酸残基上发生AMPK介导的磷酸化修饰，磷酸化的FH作为ATF2的相互作用蛋白被招募到ATF2下游基因启动子区域；FH在启动子区域局部代谢产生的延胡索酸能抑制赖氨酸去甲基化酶KDM2A对组蛋白的去甲基化，进而促进导致细胞周期阻滞的基因表达。另外，研究人员还发现FH第75位的丝氨酸也能够被O-GlcNAc糖基化，此糖基化修饰能够阻滞FH与ATF2的相互作用及下游信号通路。在高水平表达OGT的胰腺癌细胞中，葡萄糖缺失时仍能维持较高水平的FH糖基化进而抑制FH-ATF2信号通路导致的细胞周期阻滞，维持肿瘤细胞生长。
　　比较有意义的是，在胰腺癌病人的样本中也发现FH-Ser75磷酸化和OGT的蛋白水平以及病人的差预后成负相关。总的来说，这项研究揭示了FH调节基因转录的新机制，同时很好的阐明了在葡萄糖缺失的条件下，肿瘤细胞如何通过OGT对FH的糖基化修饰维持肿瘤生长。
　　该论文的第一作者为王霆博士和余秋景博士，蒋玉辉研究员和王霆博士为共同通讯作者。同时参与或支持本项研究的还有华东师范大学廖鲁剑教授和中科院上海生命科学院的秦越教授，刘新垣院士等。本研究工作得到了国家中组部、国家自然科学基金委以及上海市科委的经费支持。