揭示癌蛋白在白血病中的发病机制

　　本报讯 急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）为起源于淋巴干祖细胞克隆增殖的血液系统恶性疾病，并且它是儿童中最常见的白血病类型。近日，附属瑞金医院、上海市血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室的蒙国宇团队与陈竺、陈赛娟团队合作，针对 B-ALL (急性B淋巴细胞白血病)致病基因 DUX4/IGH 展开了系列研究，阐明了 DUX4/IGH 如何驱动 B-ALL 发病的具体分子和结构生物学基础。相关成果发表于血液学领域知名杂志 Leukemia（IF=~12）。
　　位于4号染色体端粒上的 DUX4 基因序列插入到14号染色体上的免疫球蛋白重链（IGH）内部，形成DUX4/IGH 融合基因并异常高表达，其存在是 B-ALL 分类的一个重要新型标志物。 DUX4 蛋白是一个双同源盒转录因子，包含氮端两个识别 DNA 的同源结构域 HD1 和 HD2，以及碳端招募相关转录因子的 CTD 结构域。DUX4 的表达异常先前报道于面肩肱型肌营养不良症（FSHD）。在本研究中，蒙国宇团队通过分析ChIp-seq 数据并挖掘出 DUX4 与下游靶基因结合的核心 DNA 序列。该团队大胆假设，DUX4/IGH 癌蛋白与靶点基因结合可能是白血病发病的重要节点事件，并通过结构生物学为重要切入点，探究 DUX4/IGH 引发白血病的致病机理。申请人团队首先通过晶体学手段解析出2种不同的 DUX4 结构，即不与 DNA 底物结合的 Apo-DUX4 和与 DNA 结合的 DUX4-DNA 复合物结构。然后，通过结构比对确认 DUX4/IGH 与靶基因（TAATCTAAT）结合的方式和相互作用的空间位点。在结构生物学的基础上，通过定点突变，在分子、细胞和动物水平上分别进行功能验证。研究结果一致指出，DUX4-DNA 的结合对白血病发病有非常重要的意义：破坏 DUX4 与 DNA 的结合将严重抑制 DUX4/IGH 对靶基因的激活，进而破坏 DUX4/IGH 对B细胞的分化抑制、增殖效应等癌蛋白功能。
　　这项研究在一定程度上阐释了 DUX4/IGH 在 B-ALL 中的发病机制。改变或抑制其与 DNA 的相互作用可能会抑制白血病的发生，从而为治疗该类白血病提供新的靶点，同时也为白血病的治疗提供新思路。蒙国宇研究员和陈赛娟研究员为该文共同通讯作者，博士研究生董雪、博士后张伟娜、博士后武海燕和副研究员黄金艳为共同第一作者。