基础医学院徐璐课题组揭示miR-483-3p的调控作用及其机制

　　本报讯 近日，基础医学院药理学与化学生物学系徐璐副研究员课题组在 Oncogene 杂志（影响因子7.519）在线发表了题为“Epigenetic silencing of miR-483-3p promotes acquired gefitinib resistance and EMT in EGFR-mutant NSCLC by targeting integrin b3”的论文，首次发现在 EGFR TKI 获得性耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中上调hsa-miR-483-3p的表达能够逆转耐药和抑制肺癌转移。
　　表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世改变了NSCLC的治疗模式。EGFR TKI 靶向治疗EGFR激活突变的非小细胞肺癌细胞疗效显著，但是在维持治疗9个月后几乎所有患者都会出现获得性耐药而导致复发。已知的耐药机制有 EGFR 二次突变、旁路代偿激活、组织形态学改变等。近年来，miRNA 在肿瘤的发生发展和治疗抵抗中的作用受到日益重视。miRNA 相关药物的研发也已经进入II期临床试验阶段。
　　课题组构建 EGFR TKI 获得性耐药的细胞和动物模型，miRNA 芯片和 RT-qPCR 检测发现 hsa-miR-483-3p 的表达在耐药肺癌中明显下调；体外细胞实验和体内动物实验结果显示，上调miR-483-3p的表达能抑制耐药肺癌细胞增殖、诱导凋亡，逆转耐药；同时还能逆转耐药细胞上皮间质转化（EMT）和抑制肺癌转移。进一步研究发现，miR-483-3p 启动子的甲基化是导致耐药肺癌细胞中 miR-483-3p 下调的主要原因；miR-483-3p 能够通过抑制其靶蛋白之一的整合素 b3 的表达而抑制下游 FAK/Erk 信号通路活性从而产生上述的一系列生物学功能。本研究揭示 miR-483-3p 作为 NSCLC EGFR TKI 获得性耐药的潜在靶标，为 miR-483-3p 类似物联合 EGFR TKI 克服单用 EGFR TKI 引起的获得性耐药提供了理论依据。
　　基础医学院硕士研究生岳晋楠为论文的第一作者，徐璐副研究员和陈红专教授共同完成指导工作。上海交通大学医学院转化医学协同创新中心给予大力支持。课题受到国家自然科学基金和上海市科委科研基金的资助。
（岳晋楠）