基础医学院张健课题组发现我国头颈肿瘤病人新靶标

　　本报讯 近日，基础医学院张健课题组通过大规模肿瘤病人外显子测序数据映射人类蛋白结构组，发展优化了 AlloDriver 方法，实现从临床样本中高通量且更加精准地识别驱动肿瘤发生的敏感靶标，并利用该方法发现了我国人群头颈部肿瘤（Head and Neck Squamous Cell carcinoma，HNSC）的全新靶标 PTPRK，该内容发表在国际著名期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research，影响因子11.561）上,论文题为“AlloDriver:a method for the identification and analysis of cancer driver targets”。
　　恶性肿瘤的发生具有较高多样性，同一表型的肿瘤往往由不同的基因突变所驱动。如能精准发现每个肿瘤病人发病的个体化致病基因及其对应蛋白，不仅可以为肿瘤临床诊断提供依据，而且也为研发抗肿瘤创新药物提供从病人来源的原创靶标。
　　张健课题组在前期研究中已发现和肿瘤驱动相关的突变主要富集在蛋白的变构位点（allosteric site）和正构位点（orthosteric site），并建立了从临床突变直接识别肿瘤驱动蛋白的方法AlloDriver（Am J Hum Genet,2017）。在此基础上，研究人员进一步加入突变的结构性质和动力学特征对蛋白功能的影响，发展了第二代 AlloDriver 方法，通过肿瘤病人测序的外显子数据映射到已知的人类蛋白结构上，提取在人类蛋白变构位点和底物位点发生的突变，来评估突变对蛋白在肿瘤进展中的驱动作用，从而识别个体化的肿瘤驱动蛋白。头颈部肿瘤（HNSC）是全球第六高发的癌症，每年有约60万病例被确诊，病人的5年生存率仍然只有50%左右，尚无靶向 HNSC 的特异性靶点。利用 AlloDriver，张健等从HNSC病人样本中发现了一个新的靶点蛋白酪氨酸磷酸酶受体类型K（PTPRK），该蛋白通过位于变构位点的驱动突变 L1143F 发挥致瘤作用，并在多个细胞系中获得验证，研究成果为 HNSC 的创新药物发现提供了全新靶点。
（宋堃）