揭示葡萄膜黑色素瘤自噬新机制

　　本报讯 9月3日，附属第九人民医院眼科范先群教授课题组与上海交通大学基础医学院钟清教授课题组合作，在国际知名学术期刊Autophagy（IF=11.059），发表为“ZNNT1 long noncoding RNA induces autophagy to inhibit tumorigenesis of uveal melanoma by regulating key autophagy gene expression”的研究论文。该研究解析了 lncRNA ZNNT1 通过直接调控自噬关键基因 ATG12,诱导肿瘤细胞自噬，抑制葡萄膜黑色素瘤(Uveal Melanoma，UM)发生发展的新机制。
　　该研究首次在UM中发现了一种与自噬调控相关的长链非编码 RNA ZNNT1（lncRNA ZNNT1）。通过 MTOR 抑制剂 Rapamycin 和 PP242 等自噬诱导剂处理 UM 细胞，并结合非编码 RNA 基因芯片和 RACE 技术，发现并鉴定了异常表达的 lncRNA ZNNT1。对 lncRNA ZNNT1 进一步进行核浆分离实验，发现其亚细胞定位主要在细胞核内，并在核内发挥转录调控功能。当在 UM 细胞中外源性过表达 lncRNA ZNNT1 时，能够诱导细胞自噬，引发 LC3-II 的聚积，并在体内外均能抑制 UM 的增殖与生长，直接证明了 lncRNA ZNNT1 在UM中具有显著的抑癌功能。通过 iTRAQ 蛋白质组学技术发现，当在 UM 细胞中过表达 lncRNA ZNNT1 时，自噬相关基因 ATG12 蛋白水平表达量显著提高。而通过实验进一步敲低 ATG12，可以降低 lncRNA ZNNT1 诱发的自噬水平，削弱其抑癌功能，进而全面阐述了 lncRNA ZNNT1 与自噬基因 ATG12 的调控关系。通过黑色素瘤病人组织样本研究，发现 lncRNA ZNNT1 处于低表达水平，揭示了 lncRNA ZNNT1 潜在的临床价值。
　　葡萄膜黑色素瘤是成年人眼内最常见的恶性肿瘤，在国外其发病率占眼内恶性肿瘤的首位，而在国内则仅次于发生于婴幼儿的视网膜母细胞瘤，居眼内恶性肿瘤的第二位。大约50%的原发性 UM 患者最终会发生转移，肝脏是最常见的转移部位，死亡率高。范先群教授团队长期深耕于眼恶性肿瘤的临床与基础研究，尤其专注于葡萄膜黑色素瘤和视网膜母细胞瘤等眼内恶性肿瘤的研究，并取得一系列可喜的成果。
（许玮）