最新研究在国际细胞生物学权威期刊发表

　　本报讯 近日，国际细胞生物学权威期刊《自然·细胞生物学（Nature Cell Biology）》以“PTEN α and PTEN β promote carcinogenesis through WDR5 and H3K4 trimethylation”为题，在线发表了上海交通大学医学院癌基因和相关基因国家重点实验室、教育部细胞分化和凋亡重点实验室陈国强教授课题组的最新发现。
　　PTEN（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10）基因是一个改变较为广泛、与肿瘤发生关系密切的抑癌基因。该基因编码由403个氨基酸组成的经典PTEN蛋白。PTEN蛋白既具有磷酸酯酶的活性，可通过拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性，抑制肿瘤发生发展。后来的研究显示，PTEN蛋白可以通过多个机制进入细胞核内。核PTEN可以与多种蛋白质相互作用，影响基因组稳定性等，发挥肿瘤抑制作用。
　　新近发现，除了可以编码经典 PTEN 蛋白之外，PTEN 基因还可以通过两个不同的非典型翻译起始点编码产生两种长形式的蛋白变体，称为 PTEN α 和 PTEN β，两者分别在经典 PTEN 蛋白的氨基端多了一段173和146个氨基酸的延伸序列。在本研究中，课题组成员沈少明等以肝癌为研究对象，发现相较于癌旁组织，癌组织中 PTEN 和 PTEN α/β 的蛋白水平变化不一致性，存在 PTEN 降低而 PTEN α/β 不变或升高的情况。在 PTEN 蛋白水平降低的肝癌病人中，PTEN α/β 的蛋白水平不变或升高组的病人生存期相较于降低组更差。
　　在上述意外发现的基础上，课题组通过裸鼠荷瘤实验进一步证实，不同于 PTEN 蛋白的肿瘤抑制效应，PTEN α/β 可以发挥促肿瘤作用，并深入揭示其分子机制。过去的研究显示，WDR5 蛋白通过识别组蛋白甲基转移酶 MLL 及 SET1 家族，与其他蛋白构成 WRAD（WDR5，RBBP5，ASH2L及DYP-30）核心催化复合物，催化组蛋白H3甲基化，激活基因转录参与表观调控。该课题组发现，PTENα/β 能够通过 N 端延伸区与 WDR5 直接相互作用，维持甲基转移酶MLL的催化活性，促进组蛋白 H3K4 的三甲基化（H3K4me3），激活包括 NOTCH3 在内的一系列促肿瘤基因的表达，进而发挥促肿瘤效应。
　　课题组还揭示与经典PTEN蛋白不同，PTENα/β 蛋白极不稳定，并报道泛素连接酶 FBXW11 和去泛素化酶 USP9X 能够结合 PTENα/β 的 N 端延伸区，通过调节235和239位赖氨酸泛素化和去泛素化，特异地调控 PTENα/β 的稳定性。USP9X 可以通过稳定 PTENα/β 发挥肿瘤促进效应，而 FBXW11 可通过介导 PTENα/β 降解发挥部分的肿瘤抑制效应。综上所述，本研究首次发现了 PTENα/β 的促肿瘤功能，揭示 PTEN 基因在肿瘤中可能是一把双刃剑，为针对 PTEN 的肿瘤治疗方案提供了新的思考。
（少明）